Diese wird ab der 12. Schwangerschaftswoche (11+... SSW) vorgenommen.
Es werden Zellen des Mutterkuchens (Plazenta) unter ständiger Ultraschallkontrolle mit einer Nadel durch die Bauchdecke entnommen.
Ein vorläufiger Befund über die Anzahl der Chromosomen liegt meistens ein bis zwei Tage nach der Chorionzottenbiopsie vor. Diese Kurzzeitanalyse wird dann durch eine Untersuchung aus Zellkulturen nach etwa zwei Wochen bestätigt, bei der auch die Struktur der Erbträger beurteilt wird. Für die Aussagekraft der Untersuchungen gelten grundsätzlich die gleichen Einschränkungen wie für die Amniozentese. Eine Bestimmung des Risikos für Spaltbildungen des Rückens ("offener Rücken") ist nicht möglich.

Die Amniozentese und Chorionzottenbiopsie sind invasive Eingriffe und beinhalten daher auch Komplikationsmöglichkeiten. Selten kommt es nach einer Punktion zum Verlust von Fruchtwasser durch die Scheide. Meist schließt sich der Defekt in der Fruchtblase wieder, und der weitere Verlauf der Schwangerschaft ist ohne Probleme. Noch seltener kann eine Infektion oder Blutung eintreten. Insgesamt kann die Amniozentese in etwa 0,5 – 1 Prozent eine Fehlgeburt auslösen, die Chorionzottenbiopsie weist ein geringgradig höheres Risiko auf (,wobei jedoch berücksichtigt werden muss, dass aufgrund des früheren Alters der Schwangerschaft zum Zeitpunkt des Eingriffes in der Folge noch häufiger natürliche Fehlgeburten zu erwarten sind).